Opdagelsen og udviklingen af ​​thiostrepton

       Thiostreptoner et ekstremt komplekst naturligt bakterieprodukt, der anvendes topiskveterinær antibiotikaog har også god antimalaria- og anticanceraktivitet. I øjeblikket er det fuldstændig kemisk syntetiseret.
Thiostrepton, der først blev isoleret fra bakterier i 1955, har usædvanlig antibiotisk aktivitet: det hæmmer proteinbiosyntesen ved at binde sig til ribosomalt RNA og dets tilhørende proteiner. Dorothy Crowfoot Hodgkin, en britisk krystallograf og nobelprismodtager i 1964, opdagede strukturen i 1970.
Thiostrepton indeholder 10 ringe, 11 peptidbindinger, omfattende umættethed og 17 stereocentre. Endnu mere udfordrende er det faktum, at det er meget følsomt over for syrer og baser. Det er moderstoffet og det mest komplekse medlem af thiopeptid-antibiotikafamilien.
Nu er denne forbindelse bukket under for den syntetiske søde snak fra kemiprofessor KS Nicolaou og hans kolleger fra Scripps Research Institute og University of California i San Diego [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 og 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, seniorforsker ved Institut for Kemi ved University of Exeter i Storbritannien, kommenterede: "Dette er en milepælssyntese og en bemærkelsesværdig præstation fra Nicolaou-gruppen." doxorubicin D.
Nøglen til strukturen afTHIOSTREPTONer dehydropiperidinringen, som understøtter didehydroalaninhalen og to makrocyklusser – en 26-leddet thiazolinholdig ring og et 27-leddet quinalcolinsyresystem. Nicolaou og kolleger skabte den vigtigste dehydropiperidinring ud fra simple udgangsmaterialer ved hjælp af en biomimetisk iso-Diels-Alder-dimeriseringsreaktion. Dette vigtige trin bidrog til at bekræfte forslaget fra 1978 om, at bakterier bruger denne reaktion til at biosyntetisere thiopeptidantibiotika.
Nicolaou og kolleger inkorporerede dehydropiperidin i en thiazolinholdig makrocyklus. De kombinerede denne makrocyklus med en struktur indeholdende quinalcolinsyre og en didehydroalaninhaleforløber. De rensede derefter produktet for at opnåthiostrepton.
Anmeldere af gruppens to artikler sagde, at syntesen "er et mesterværk, der fremhæver state-of-the-art teknologier og åbner nye horisonter for meningsfuld forskning i struktur, aktivitet og virkemåde."