PesticidResistens hos sygdomsbærende leddyr, der er vigtige for landbrug, veterinærvidenskab og folkesundhed, udgør en alvorlig trussel mod globale vektorbekæmpelsesprogrammer. Tidligere undersøgelser har vist, at blodsugende leddyrvektorer lider af høj dødelighed, når de indtager blod, der indeholder hæmmere af 4-hydroxyphenylpyruvatdioxygenase (HPPD, det andet enzym i tyrosinmetabolismen). Denne undersøgelse undersøgte effekten af HPPD-hæmmere i β-triketonherbicider mod tre store myggevektorarter, herunder dem, der overfører traditionelle sygdomme som malaria, nye infektionssygdomme som denguefeber og Zika-virus, og nye virale trusler som oropuche-virus og ursutu-virus.Disse arter omfattede både pyrethroid-følsomme og pyrethroid-resistente myg.
Kun nitisidon (ikke mesotrion, sulfadiazin eller thiamethoxam) udviste signifikant myggebekæmpende aktivitet, når blodsugende myg kom i kontakt med behandlede overflader. Der blev ikke fundet nogen signifikant forskel i følsomhed over for nitisidon mellem insekticidfølsomme Anopheles gambiae-myg og myggestammer med flere resistensmekanismer. Stoffet udviste ensartet effekt mod alle tre testede myggearter, hvilket indikerer bredspektret aktivitet mod større sygdomsvektorer.
Denne undersøgelse viser, at nitisidon har en ny virkningsmekanisme, der adskiller sig fra eksisterende klassifikationer fra Insecticide Resistance Action Committee (IRAC), og som er rettet mod blodfordøjelsesprocessen. Nitisidons effektivitet mod resistente stammer og dets potentiale for integration med eksisterende vektorkontrolforanstaltninger, såsom behandlede myggenet og indendørs insekticidsprayning, gør det til en ideel kandidat til at udvide forebyggelses- og kontrolstrategier for malaria, denguefeber, Zika-virussygdom og andre nye virussygdomme.
Interessant nok bruger standard bioassays fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) kun sukkerfodrede myg til at teste diskriminerende koncentrationer af insekticider, der muligvis ikke er dødelige for blodsugende myg.[38] Dette understreger vigtigheden af at overveje potentielle forskelle i effektive doser mellem blodsugende og ikke-blodsugende myg, hvilket kan påvirke resterende effektivitet og resistensudvikling. Selvom diskriminerende doser (DD'er) typisk bestemmes ud fra LD99-værdier for blodsugende myg, kan forskelle i insekternes fysiologi påvirke deres modtagelighed, og derfor afspejler testning af kun blodsugende myg muligvis ikke fuldt ud intervallet af resistensniveauer.
Denne undersøgelse fokuserede på effekten af tre myggearter - Anopheles gambiae, Aedes aegypti og Culex quinquefasciatus - i en blodsugende test, der simulerer myg, der lander på en væg og fungerer som mål for indendørs behandling med langtidsvirkende insekticider (IRS). Alle hunmyg blev dræbt ved kontakt med nitisidon-belagte overflader, men ikke med andre HPPD β-triketonhæmmere. At udnytte optagelsen af HPPD-hæmmere i myggeben repræsenterer en lovende strategi til at overvinde insekticidresistens og forbedre vektorkontrol. Denne undersøgelse understøtter behovet for yderligere forskning og udvikling af nitisidon til indendørs behandling med langtidsvirkende insekticider som et alternativ til eksisterende insekticide sprays.
Tre metoder til vurdering af nitisidons effektivitet som et eksternt insekticid blev sammenlignet. Forskelle blev analyseret mellem tests med topisk påføring, påføring på insektben og påføring på flaske, samt påføringsmetoden, insekticidalgivelsesmetoden og eksponeringstiden.
Trods forskellen i dødelighedsrater mellem New Orleans og Mukhza ved den højeste dosis var alle andre koncentrationer dog mere effektive i New Orleans (følsom) end i Mukhza (resistent) efter 24 timer.
For at udforske innovative vektorkontrolstrategier er en lovende tilgang til at opdage nye insekticide forbindelser at udvide forskningen ud over traditionelle mål for nervesystemet og afgiftningsgener til også at omfatte insekters blodsugende mekanismer. Tidligere undersøgelser har vist, at nitisidon er giftigt efter indtagelse af blodsugende insekter eller efter epidermal absorption efter topisk påføring (ved brug af et opløsningsmiddel).
Integrering af data fra flere detektionsmetoder kan forbedre pålideligheden af vurderinger af insekticiders effektivitet. Det skal dog bemærkes, at af de tre overvejede metoder er den topiske påføringsmetode den mindst repræsentative for reelle feltforhold. Direkte påføring af insekticider på myggenes brystkasse ved hjælp af en vandig opløsning efterligner ikke typisk eksponering for Anopheles gambiae sl. [47], selvom det kan give en omtrentlig indikation af Anopheles' modtagelighed for en bestemt forbindelse. Selvom både glasplade- og flaskemetoden måler bioaktivitet gennem benkontakt, er deres resultater ikke direkte sammenlignelige. Forskelle i eksponeringstid og overfladedækning kan have betydelig indflydelse på den observerede dødelighed med hver detektionsmetode; derfor er det afgørende at vælge en passende detektionsmetode for nøjagtigt at vurdere insekticiders effektivitet.
Rest-effekt insekticidspray (RIA) udnytter myggenes hvileadfærd efter fødeindtagelse, hvilket får dem til at indtage insekticider ved kontakt med behandlede overflader. Nedbrydning af insekticider, utilstrækkelig sprøjtedækning og håndtering af behandlede overflader (f.eks. vask af vægge efter behandling) kan reducere RIA's effektivitet betydeligt. Disse problemer fører til to vanskeligheder: (1) myg kan overleve eksponering for ikke-dødelige doser; og (2) selvom resistens primært er drevet af dødelig selektion, kan gentagen eksponering for subletale doser fremme udviklingen af resistens ved at tillade nogle resistente individer at overleve og opretholde alleler forbundet med reduceret modtagelighed [54]. Fordi vi brugte blodfodrende myg i stedet for industristandard sukkerfodrende myg, var direkte sammenligning med tidligere offentliggjorte data ikke mulig. En sammenligning af diskriminantdosis (DD) og dosis-responskurveformen for nitisidon med data for andre forbindelser [47] er dog opmuntrende. Diskriminantdosis kombinerer en fast eksponeringstid og mængden af insekticid, der påføres hætteglasset, hvor mængden af adsorberet forbindelse afhænger af den faktiske kontakttid på poten. Baseret på disse resultater er nitisidon mere potent end thiamethoxam, spinosad, mefenoxam og dinotefuran [47], hvilket gør det til en ideel kandidat til nye indendørs insekticidformuleringer, der kræver yderligere optimering. I betragtning af hældningen af dosis-responskurven (som blev tilnærmet ved at beregne LC95- og LC50-hældningerne i figur 3) havde nitisidon den stejleste kurve, hvilket indikerer dens høje effektivitet. Dette er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser af nitisidon i blodfødning og topiske tests på en anden dipteranvektor, tsetsefluen (Glossina morsitans morsitans) [26]. Vi testede kort nitisidons effektivitet (ved hjælp af en glaspladetest) ved at udsætte Kissou-myg (figur S1A) eller New Orleans-myg (figur S1B) for nitisidon før fodring. Nitisidon forblev effektiv på benene og simulerede scenariet med myg, der lander på en væg behandlet med nitisidon før fodring, hvilket kræver yderligere undersøgelse. Effekten af nitisidon (og andre HPPD-hæmmere) på benene kan forbedres ved kombination med adjuvanser såsom rapsmethylester (RME), som beskrevet for andre insekticider [44, 55]. Ved at teste virkningerne af RME på *Gnaphalium affine* før fodring (figur S2) fandt vi, at kombinationen med adjuvanser såsom RME øgede myggedødeligheden signifikant ved en koncentration på 5 mg/m².
Kinetikken for myggedræbning med uformuleret nitisidon i forskellige resistente stammer er interessant. Den langsommere dødelighed af VK7 2014-stammen kan skyldes fortykket epidermis, reduceret blodforbrug eller accelereret blodfordøjelse - faktorer, vi ikke undersøgte. Nitisidon viste lav toksicitet for den resistente Culex muheza-myggestamme, hvilket tyder på behovet for yderligere undersøgelser ved højere koncentrationer (25 til 125 mg/m²). Desuden er Aedes-myg, ligesom Culex, mindre følsomme over for nitisidon end Anopheles, hvilket kan indikere fysiologiske forskelle mellem de to arter med hensyn til blodforbrug og fordøjelseshastighed [27]. Disse forskelle understreger vigtigheden af at forstå artsspecifikke karakteristika, når man evaluerer blodaktiverede insekticider. På trods af sin blodafhængige og forsinkede virkning kan nitisidon have praktisk værdi, fordi det kan virke, før myg lægger æg, eller reducere deres samlede frugtbarhed. På grund af sin unikke virkningsmekanisme, der målretter tyrosin-nedbrydningsvejen ved at hæmme 4-hydroxyphenylpyruvatdioxygenase (HPPD), er nitisidon lovende som en del af en omfattende vektorkontrolstrategi. Muligheden for at udvikle lægemiddelresistens på grund af mutationer i målstedet eller metaboliske tilpasninger skal dog overvejes, og yderligere forskning er i øjeblikket i gang for at udforske disse mekanismer.
Vores resultater viser, at nitisidon dræber blodsugende myg via benkontakt, en mekanisme der ikke er observeret med mesotrion, sulfadiazin og thiamethoxam. Denne dræbende effekt skelner ikke mellem myggestammer, der er følsomme eller meget resistente over for andre klasser af insekticider, herunder pyrethroider, organochlorider og potentielle carbamater. Desuden er nitisidons epidermale absorptionseffektivitet ikke begrænset til Anopheles-arter; dette bekræftes af dets effektivitet mod Culex pipiens pallens og Aedes aegypti. Vores data understøtter behovet for yderligere forskning for at optimere nitisidons absorption, for eksempel ved kemisk at forbedre den epidermale absorption eller ved at bruge adjuvanser. Gennem sin unikke virkningsmekanisme udnytter nitisidon effektivt hunmyggenes blodsugende adfærd. Dette gør det til en ideel kandidat til innovative indendørs insekticide sprays og myggenet med langvarig insekticid virkning, især i områder, hvor traditionelle myggebekæmpelsesmetoder er svækket af den hurtige spredning af pyrethroidresistens.
Udsendelsestidspunkt: 23. dec. 2025